Mecanismos neuroendocrinos de respuesta durante el estrés y la carga alostática

l término estrés se relaciona con la respuesta de nuestro organismo a los factores externos, internos o psicológicos que modifican el equilibrio homeostático en el cual nos desenvolvemos. Posteriormente, la noción de estrés ha sido ampliada introduciendo el concepto de alostasis o sea como nos estabilizamos frente a los cambios. Mientras el manejo ineficiente de los estresores convierte a la alostasis en una carga y conduce al desarrollo de neuropatologías, el escape de los estresores permite un giro hacia respuestas favorables, lo que se denomina “resiliencia”. Los corticoides suprarrenales juegan un papel fundamental en la alostasis, carga alostática y resiliencia mediante acciones rápidas que ocurren sin intervención de los genes o por acciones genómicas luego de su unión a receptores altamente sensibles como el receptor de mineralocorticoides (MR) o menos sensibles, como el receptor de glucocorticoides (GR). Los MR y GR localizados en la región cerebral conocida como el hipocampo y los GR localizados en el hipotálamo e hipófisis actúan en forma coordinada regulando la respuesta temporal al estrés. El exceso de corticoides circulantes o el estrés oxidativo que prima en el sistema nervioso patológico o los cambios degenerativos del hipocampo por envejecimiento, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, hipertensión, entre otras, modifican el sistema de freno que imponen los mismos corticoides sobre los centros nerviosos e hipófisis. La falla del freno produce la sobre activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), originando variadas neuropatologías orgánicas y psiquiátricas. Para subsanar estos inconvenientes, la farmacología brinda una respuesta paliativa. Se han desarrollado antagonistas del GR que inhiben estos receptores, constituyéndose en potenciales agentes terapéuticos para las patologías relacionadas con la respuesta exagerada al estrés .EThe concept of stress relates to the response of the body to external, internal or psychological threats that modify the homeostasis of the organism. Recently, the significance of stress has been reconsidered after introducing the term allostasis, meaning the maintenance of stability at the time of change. Ineffective processing of stressors leads to an allostatic load and development of neuropathologies, whereas the effective avoidance of stressors is favourable, a process known as “resilience”. Adrenal corticoids `play a substantial role in allostasis, allostatic load and resilience, by employing rapid mechanisms of action not involving the genetic apparatus, or after binding to highly sensitive mineralocorticoid receptors (MR) or less sensitive glucocorticoid receptors (GR). Both receptors employ a genomic mechanism of action. The MR and GR found in the brain region known as “hippocampus” and GR found in the hypothalamus and pituitary are co-ordinately stimulated during stress. However, high levels of circulating corticoids, raising levels of oxidative stress in a pathological environment, and hippocampus degeneration caused by aging, neurodegenerative diseases, diabetes, hypertension, among others, modify the corticoid negative feedback exerted upon central structures. The activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis is increased, and is no longer suppressed by high circulating levels of corticoids. The lack of brake is the starting point for organic and psychiatric pathologies. However, a wave of optimism emerges from the pharmaceutical development of GR antagonists. Thus, the antagonism of GR constitutes a novel therapeutic option for the pathologies associated with an exaggerated response to stress.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Progesterone effects on the oligodendrocyte linage: all roads lead to the progesterone receptor

A new role has emerged for progesterone after discovering its potent actions away from reproduction in both the central and the peripheral nervous system. The aim of the present report is to discuss progesterone’s mechanisms of action involved in myelination, remyelination and neuroinflammation. The pivotal role of the classic progesterone receptor is described and evidence is compiled about progesterone’s direct effects on oligodendrocyte linage and its indirect effects on oligodendrocyte precursor cell differentiation by decreasing the neuroinflammatory environment.Fil: Jure, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; Argentin

A cien años del descubrimiento de la insulina: Houssay, sus discípulos, y la producción en Argentina

El desarrollo de la insulina en nuestro país, desde la óptica de sus protagonistas y los desafíos que se encontraron en el camino. A partir de los hallazgos de Banting y Best (1922) para el tratamiento de la diabetes, Houssay tuvo como iniciativa la fabricación de insulina en Argentina, para lo cual contactó a Alfredo Sordelli quien junto a Deulofeu, en 1923, en el Instituto Malbrán, logran obtener insulina para sus pacientes. Sin embargo, la necesidad de una proteina específica para la fabricación, se convertiría en un desafio, al que seguirían nuevos. Se describen los distintos hitos, personas (algunos discípulos y colaboradores de Houssay) e institutos, organizaciones y empresas que intervinieron de manera mancomunada hasta lograr la producción a escala, de la insulina recombinante humana en Argentina en el año 2017 (Proyecto de IBYME/Conicet/Beta/Denver, liderado por Charreau ). Se destaca una faceta poco conocida de Houssay: su voluntad por realizar proyectos biotecnológicos de alcance social.Fil: Becu, Damasia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaSe agradece a la Asociación Civil Ciencia Hoy, por permitir compartir este artículo.fond

Temporal changes in the expression of the translocator protein TSPO and the steroidogenic enzyme 5a-reductase in the dorsal spinal cord of animals with neuropathic pain: effects of progesterone administration

Neuropathic pain is a frequent complication of spinal cord injury (SCI), still refractory to conventional treatment. The presence and biological activity of steroidogenic regulatory proteins and enzymes in the spinal cord suggests that neurosteroids locally generated could modulate pain messages. In this study we explored temporal changes in the spinal expression of the 18kDa translocator protein TSPO, the steroidogenic acute regulatory protein (StAr) and the steroidogenic enzyme 5-reductase (5α-RI/II) in an experimental model of central chronic pain. Male Sprague-Dawley rats were subjected to a SCI and sacrificed at different time points (1, 14 or 28 days). The development of mechanical and cold allodynia was assessed. Injured animals showed an early increase in the mRNA levels of TSPO and 5α-RII, whereas in the chronic phase a significant decrease in the expression of 5α-RI and 5α-RII was observed, coinciding with the presence of allodynic behaviors. Furthermore, since we have shown that progesterone (PG) administration may offer a promising perspective in pain modulation, we also evaluated the expression of steroidogenic proteins and enzymes in injured animals receiving daily injections of the steroid. PG-treated did not develop allodynia and showed a marked increase in the mRNA levels of TSPO, StAR, 5α-RI and 5α-RII 28 days after injury. Our results suggest that in the acute phase after SCI, the increased expression of TSPO and 5α-RII may represent a protective endogenous response against tissue injury, which is not maintained in the chronic allodynic phase. PG may favor local steroidogenesis and the production of its reduced metabolites, which could contribute to the antiallodynic effects observed after PG treatment. Fil: Coronel, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sánchez Granel, María Luz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Raggio, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Adler, Natalia Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Gonzalez, Susana Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; Argentin

Cellular and molecular basis of progesterone-induced neuroprotection

Progesterone exerts several effects in the central nervous system not directly involved in reproduction or sex behavior. Non-reproductive effects are better observed under pathological conditions, and include stimulation of myelin formation, neurogenesis and neurosteroidogenesis, preserved mitochondrial function, neuroprotection, anti-inflammatory effects, decreased glutamate excitotoxicity, and regulation of mood, memory and cognition. In addition, the progesterone reduced derivative allopregnanolone shows anxiolytic, sedative and anesthetic properties after binding to GABAa receptors. In the present report we provide examples of [1] progesterone effects on the local synthesis of steroids (“neurosteroids”) in a demyelination model, [2] the requirement of the classical progesterone receptor for the anti- inflammatory effects in mice with spinal cord injury, and [3] the protective role of progesterone and allopregnanolone in a mouse model of neurodegeneration. In conclusion, the beneficial effects observed in different experimental paradigms support the versatile properties of progesterone in animal models of central nervous system disorders.La progesterona produce varios efectos en el sistema nervioso central no relacionados a la reproducción o comportamiento sexual. Estos efectos adicionales se observan preferentemente bajo condiciones patológicas, e incluyen la estimulación de la formación de mielina, la neurogenesis y neuroesteroidogenesis, el mantenimiento de la función mitocondrial, efectos anti-inflamatorios, disminución de la excitotoxicidad del glutamato y regulación del humor, memoria y conocimiento. En agregado, el derivado reducido de progesterona – alopregnanolona muestra propiedades ansiolíticas, sedantes y anestésicas luego de su unión al receptor GABAa. Este Minireview detalla los efectos de progesterona sobre [1] la síntesis local de esteroides (“neuroesteroides”), en un modelo de desmielinizacion, [2] ejemplifica el requerimiento del receptor clásico de progesterona para los efectos anti-inflamatorios en un modelo de injuria espinal en ratón, y finalmente [3] discute el rol protector de la progesterona y de la alopregnanolona en un modelo murino de degeneración de motoneurona. Como conclusión, los efectos beneficiosos mostrados en diferentes paradigmas experimentales apoyan las propiedades versátiles de la progesterona en modelos de patologías del sistema nervioso central.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Fisiología; Argentin

Steroid profiling in male wobbler mouse, a model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The Wobbler mouse is an animal model for human motoneuron diseases, especially amyotrophic lateral sclerosis (ALS), used in the investigation of both pathology and therapeutic treatment. ALS is a fatal neurodegenerative disease, characterized by the selective and progressive death of motoneurons, leading to progressive paralysis. Previous limited studies have reported steroidal hormone dysregulation in Wobbler mouse and in ALS patients, suggesting endocrine dysfunctions which may be involved in the pathogenesis of the disease. In this study, we established a steroid profiling in brain, spinal cord, plasma, adrenal glands, and testes in 2-month-old male Wobbler mice and their littermates by gas chromatography coupled to mass spectrometry. Our results show in Wobbler mice the following: 1) a marked up-regulation of corticosterone levels in adrenal glands, plasma, spinal cord regions (cervical, thoracic, lumbar) and brain; 2) a strong decrease in T levels in the testis, plasma, spinal cord, and brain; and 3) increased levels of progesterone and especially of its reduced metabolites 5α-dihydroprogesterone, allopregnanolone, and 20α-dihydroprogesterone in the brain, spinal cord, and adrenal glands. Furthermore, Wobbler mice showed a hypothalamic-pituitary-gonadal hypoactivity. Interestingly, plasma concentrations of corticosterone and T correlate well with their respective levels in cervical spinal cord in both control and Wobbler mice. T down-regulation is probably the consequence of adrenal hyperactivity, and the up-regulation of progesterone and its reduced metabolites may correspond to an endogenous protective mechanism in response to motoneuron degeneration. Our findings suggest that increased levels of corticosterone and decreased levels of T in plasma could be a signature of motoneuron degeneration.Fil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Liere, Philippe. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Pianos, Antoine. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Aprahamian, Fanny. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Cambourg, Annie. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Di Giorgio, Noelia Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schumacher, Michael. Inserm; Francia. Université Paris Saclay; Francia. Universite Paris Sud; FranciaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guennoun, Rachida. Université Paris Saclay; Francia. Inserm; Francia. Universite Paris Sud; Franci

Insights into the Therapeutic Potential of Glucocorticoid Receptor Modulators for Neurodegenerative Diseases

Glucocorticoids are crucial for stress-coping, resilience, and adaptation. However, if the stress hormones become dysregulated, the vulnerability to stress-related diseases is enhanced. In this brief review, we discuss the role of glucocorticoids in the pathogenesis of neurodegenerative disorders in both human and animal models, and focus in particular on amyotrophic lateral sclerosis (ALS). For this purpose, we used the Wobbler animal model, which mimics much of the pathology of ALS including a dysfunctional hypothalamic–pituitary–adrenal axis. We discuss recent studies that demonstrated that the pathological cascade characteristic for motoneuron degeneration of ALS is mimicked in the genetically selected Wobbler mouse and can be attenuated by treatment with the selective glucocorticoid receptor antagonist (GRA) CORT113176. In long-term treatment (3 weeks) GRA attenuated progression of the behavioral, inflammatory, excitatory, and cell-death-signaling pathways while increasing the survival signal of serine–threonine kinase (pAkt). The action mechanism of the GRA may be either by interfering with GR deactivation or by restoring the balance between pro- and anti-inflammatory signaling pathways driven by the complementary mineralocorticoid receptor (MR)- and GR-mediated actions of corticosterone. Accordingly, GR antagonism may have clinical relevance for the treatment of neurodegenerative diseases.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Guennoun, Rachida. Inserm; Francia. Université Paris Sud; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Schumacher, Michael. Inserm; Francia. Université Paris Sud; Francia. Université Paris Saclay; FranciaFil: Hunt, Hazel. Corcepts Therapeutics; Estados UnidosFil: Belanoff, Joseph. Corcepts Therapeutics; Estados UnidosFil: de Kloet, E. Ronald. Leiden University. Leiden University Medical Center.; Países BajosFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Ciencias Fisiológicas; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentin

Progesterone reduces secondary damage, preserves white matter and improves locomotor outcome after spinal cord contusion

Progesterone is an anti-inflammatory and promyelinating agent after spinal cord injury, but its effectiveness on functional recovery is still controversial. In the current study, we tested the effects of chronic progesterone administration on tissue preservation and functional recovery in a clinically relevant model of spinal cord lesion (thoracic contusion). Using magnetic resonance imaging, we observed that progesterone reduced both volume and rostrocaudal extension of the lesion at 60 days post-injury. In addition, progesterone increased the number of total mature oligodendrocytes, myelin basic protein immunoreactivity, and the number of axonal profiles at the epicenter of the lesion. Further, progesterone treatment significantly improved motor outcome as assessed using the Basso-Bresnahan-Beattie scale for locomotion and CatWalk gait analysis. These data suggest that progesterone could be considered a promising therapeutical candidate for spinal cord injury.Fil: Garcia Ovejero, Daniel. Hospital Nacional de Paraplejicos; EspañaFil: Gonzalez, Susana Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Paniagua Torija, Beatriz. Hospital Nacional de Paraplejicos; EspañaFil: Lima, Analia Ethel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Molina Holgado, Eduardo. Hospital Nacional de Paraplejicos; EspañaFil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; Argentin

Progesterone protective effects in neurodegeneration and neuroinflamation

Progesterone is a neuroprotective, promyelinating and antiinflammatory  factor for the nervous system. Here we discuss progesterone effects in models of  motoneuron degeneration and neuroinflammation. In neurodegeneration of the  Wobbler mouse, a subset of spinal cord motoneurons showed increased activity of  nitric oxide synthase (NOS), increased intramitochondrial NOS, decreased activity of  respiratory chain complexes and decreased activity and protein expression of Mnsuperoxide  dismutase type 2 (MnSOD2). Clinically, Wobblers suffered several  degrees of motor impairment. Progesterone treatment restored the expression of  neuronal markers, decreased the activity of NOS and enhanced complex I  respiratory activity and MnSOD2. Long-term treatment with progesterone increased  muscle strength, biceps weight and survival. Collectively, these data supported that  progesterone prevented neurodegeneration. To study progesterone effects in  neuroinflammation, we employed mice with experimental autoimmune  encephalomyelitis (EAE). EAE mice spinal cord showed increased mRNA levels of  the inflammatory mediators tumour necrosis factor α (TNFα) and its receptor TNFR1,  the microglial marker CD11b, iNOS and the toll-like receptor 4 (TLR4). Progesterone  pretreatment of EAE mice blocked the proinflammatory mediators, decreased Iba1+  microglial cells and attenuated clinical signs of EAE. Therefore, reactive glial cells  became targets of progesterone anti-inflammatory effects. These results open the  ground for testing the usefulness of neuroactive steroids for neurological disorders.Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gonzalez Deniselle, Maria Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Garay, Laura Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Meyer, Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Gargiulo Monachelli, Gisella Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Guennoun, Rachida. Inserm; Francia. Universite Paris Sud; FranciaFil: Schumacher, M.. Inserm; Francia. Universite Paris Sud; FranciaFil: Carreras, Maria Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; ArgentinaFil: Poderoso, Juan José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo; Argentin

Progesterone receptors: a key for neuroprotection in experimental stroke

Progesterone receptors (PR) are expressed throughout the brain. However, their functional significance remains understudied. Here we report a novel role of PR as crucial mediators of neuroprotection using a model of transient middle cerebral artery occlusion and PR knockout mice. Six hours after ischemia, we observed a rapid increase in progesterone and 5-dihydroprogesterone, the endogenous PR ligands, a process that may be a part of the natural neuroprotective mechanisms. PR deficiency, and even haploinsufficiency, increases the susceptibility of the brain to stroke damage. Within a time window of 24 h, PR-dependent signaling of endogenous brain progesterone limits the extent of tissue damage and the impairment of motor functions. Longer-term improvement requires additional treatment with exogenous progesterone and is also PR dependent. The potent and selective PR agonist Nestorone is also effective. In contrast to progesterone, levels of the neurosteroid allopregnanolone, which modulates -aminobutyric acid type A receptors, did not increase after stroke, but its administration protected both wild-type and PR-deficient mice against ischemic damage. These results show that 1) PR are linked to signaling pathways that influence susceptibility to stroke, and 2) PR are direct key targets for both endogenous neuroprotection and for therapeutic strategies after stroke, and they suggest a novel indication for synthetic progestins already validated for contraception. Although allopregnanolone may not be an endogenous neuroprotective agent, its administration protects the brain against ischemicdamageby signaling mechanisms not involving PR. Collectively, our data clarify the relative roles of PR and allopregnanolone in neuroprotection after stroke.Fil: Liu, Ailing. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Université Paris Sud; FranciaFil: Margaill, Isabelle. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Universite de Paris V; Francia. University Paris Descartes; FranciaFil: Zhang, Shaodong. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Université Paris Sud; FranciaFil: Labombarda, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Departamento de Bioquímica Humana; ArgentinaFil: Coqueran, Bérard. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Universite de Paris V; FranciaFil: Delespierre, Brigitte. Université Paris Sud; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; FranciaFil: Liere, Philippe. Université Paris Sud; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; FranciaFil: Marchand Leroux, Catherine. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Universite de Paris V; FranciaFil: O’Malley, Bert W.. Baylor College of Medicine;Fil: Lydon, John P.. Baylor College of Medicine;Fil: de Nicola, Alejandro Federico. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; ArgentinaFil: Sitruk Ware, Regine. The Rockefeller University; Estados UnidosFil: Mattern, Claudia. MetP Pharma AG; SuizaFil: Plotkine, Michel. Universite de Paris V; FranciaFil: Schumacher, Michael. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Université Paris Sud; FranciaFil: Guennoun, Rachida. Université Paris Sud; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Franci